Fundada en 1561 por Pedro del Castillo, la ciudad lleva el nombre del entonces gobernador de Chile, García Hurtado de Mendoza. En sus orígenes la base de la economía mendocina reposó en una rudimentaria vitivinicultura –cuyo excedente productivo se enviaba en toneles y a lomo de mula a Tucumán y a Buenos Aires– y en las minas de plata de Uspallata. En 1776, Mendoza (un pueblo de 8.000 habitantes) dejó de depender de Santiago de Chile y pasó a la jurisdicción de Córdoba. En el período de las luchas por la Independencia, Mendoza jugó un rol central y estratégico, gobernada por el entonces Coronel San Martín, quien estableció en El Plumerillo, apenas fuera de la aldea, la base donde organizó al Ejército de los Andes. Tras la Independencia, se constituyó como provincia en 1820. En 1861 un terrible sismo destruyó la ciudad y en 1863 fue reedificada siguiendo los principios del urbanismo europeo.

En 1870 se estableció el telégrafo entre Mendoza y Santiago, y en 1885 llegó el primer convoy de tren desde Buenos Aires, y con ellos llegó la modernidad. Por ese entonces comenzaron a afincarse en Mendoza inmigrantes italianos y españoles que conformarían la casta de vitivinicultores y olivicultores que engrandecerían a la tierra. A la vitivinicultura moderna se sumó la explotación petrolífera, otro pilar de la economía mendocina.